En 1992, il réalise pour une somme dérisoire (7 000 $) son premier long intitulé El mariachi. Coup d'essai, coup de maître, le film va rapporter énormément d'argent et permettre à Rodriguez de se faire un nom en remportant le prix du meilleur réalisateur au festival de Sundance.

En 1994, il signe alors avec la Columbia pour réaliser la suite du Mariachi avec Desperado. Donnant les rôles principaux à Antonio Banderas et Salma Hayek, le film est encore un succès. Sortes de westerns modernes et hispaniques, ces deux films révèlent Robert Rodriguez au grand public.

L'année suivante Rodriguez rencontre Tarantino avec lequel il décide de co-réaliser un film à segment. Ce sera Four rooms. Bien qu'un peu décevant, le film s'avère malgré tout distrayant. Le film remporte peu de succès et est descendu par la critique, mais il marque le début d'une collaboration Rodriguez / Tarantino qui va trouver son apothéose l'année suivante.

Ainsi en 1996 sort sur les écrans l'excellent Une nuit en enfer. Ecrit et interprété par Tarantino, le film réinvente le mythe vampire et le confond avec celui du western (un peu à la manière de ce que fera Carpenter en 1998), mais en ajoutant à cela un style comic book. Enchaînement de scènes jouissives et folles et de personnages tous plus barges les uns que les autres, un casting de folie (Clooney, Tarantino, Hayek, Keitel, Savini), on reconnait bien là la patte de Quentin Tarantino. Le film est un succès critique pour la presse spécialisée mais le film ne fait pas le carton escompté.

En 1998, Rodriguez continue dans le fantastique avec The faculty. Devançant la vague du film d'horreur adolescent engendré par Scream, le film est un énorme succès. A noter que nous trouvons au casting de cette invasion extraterrestre: Josh Harnett, Elijah Wood et Salma Hayek.

Par la suite, Rodriguez va se consacrer à une trilogie: les Spy kids. Retrouvant Antonio Banderas, le premier film sort en 2001 et réalise un carton énorme outre-atlantique. 2 suites verront le jours et connaîtront un succès quasi identique. Mais en France la série ne trouvera jamais de public.

Enfin, en 2003 retour aux sources avec Il était une fois au mexique - Desperado 2 avec le duo Hayek / Banderas. Encore une fois, le film dôté d'un casting somptueux trouvera un public aux USA mais pas France où le film est vivement attaqué par la critique.

Son projet suivant est extrêmement attendu par les fans, puisqu'il s'agit de l'adaptation du comic de Franck Miller: Sin City qui s'annonce des plus prometteur.