Début des années 1970, New York. Frank Lucas a vécu pendant vingt ans dans l'ombre du Parrain noir de Harlem, Bumpy Johnson, qui en fait son garde du corps et confident. Lorsque son patron succombe à une crise cardiaque, Lucas assure discrètement la relève et ne tarde pas à révéler son leadership, son sens aigu des affaires et son extrême prudence, en prenant pour auxiliaires ses frères et cousins et en gardant un profil bas. Inconnu de la police comme des hautes instances de la Cosa Nostra, Lucas organise avec la complicité d'officiers basés au Vietnam un véritable pont aérien et importe ainsi par avions entiers des centaines de kilos d'héroïne pure, qu'il revend à bas prix dans les rues de New York.
Tandis que Lucas amasse ainsi, en toute discrétion, une fortune colossale, l'inspecteur Roberts du NYPD enquête patiemment sur l'origine et le fonctionnement de ce marché parallèle d'un genre inédit, et finit par soupçonner l'insaisissable Frank Lucas. Une étrange partie de cache-cache commence alors entre ces deux solitaires perfectionnistes dont les destins seront bientôt inextricablement mêlés...
Frank Lucas et Richie Roberts ont tous deux servis de conseillers techniques sur American Gangster, laissant Denzel Washington et Russell Crowe s'inspirer de leurs manières de parler et de leur gestuelles respectives. Ainsi, Denzel Washington passa de longs moments en compagnie du malfrat Frank Lucas, qu'il incarne sur grand écran, et lui offrit une voiture de luxe en guise de remerciement.
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